Wie realisierbar könnte die Idee sein, ein Medikament, das ein hämorrhagisches Fieber (Ebola) nicht heilen konnte, zu "bewegen", um zu versuchen, eine tödliche Atemwegserkrankung (Coronavirus) zu heilen? Sollen Medikamente nicht "entwickelt" werden, um bestimmte Krankheiten zu bekämpfen?


Antwort 1:

Nein. Medikamente sind nicht dazu gedacht, bestimmte Krankheiten zu bekämpfen. Medikamente sind so konzipiert, dass sie bestimmte Krankheiten beeinflussen

Ziele.

Es besteht ein Unterschied.

Es gibt zwei Hauptmerkmale eines Arzneimittels: Es muss spezifisch für Ihr Ziel sein und es muss empfindlich dafür sein. Ein Medikament muss empfindlich sein, dh es muss in der Lage sein, den Mechanismus zu erkennen und zu beeinflussen, den Sie benötigen. Wenn Sie beispielsweise ein Antibiotikum gegen ein bestimmtes Bakterium entwickeln, muss es in der Lage sein, eine signifikante Mehrheit dieser Bakterien zu finden und zu beeinflussen.

Es muss auch sein

Spezifisch,

Das heißt, es muss so wenig wie möglich zielen und beeinflussen, was zum natürlichen Zustand des menschlichen Körpers gehört. Dies bedeutet, dass Medikamente in erster Linie auf eine Struktur oder ein Stoffwechselstadium abzielen, das sich in jedem Organismus befindet, auf den sie abzielen

nicht

in gesunden menschlichen Zellen. Natürlich sind medizinische Verfahren selten so präzise, ​​wie es ideal wäre, aber im Allgemeinen funktioniert es so.

(Ja, mir ist klar, dass die Begriffe "Spezifität" und "Sensitivität" hauptsächlich für die medizinische Diagnose und nicht für die Pharmakologie verwendet werden, aber sie dienen der Veranschaulichung meines Standpunkts.)

Beginnen wir mit einem Beispiel. Das Obige ist die molekulare Struktur von Vancomycin: ein intravenös appliziertes Antibiotikum, das üblicherweise für die Behandlung bestimmter Arten von Bakterien reserviert ist, die gegen häufigere Antibiotika hochresistent sind. Vancomycin wirkt durch Bindung an

N.

-acetylmuraminsäure und

N.

-Acetylglucosaminpeptide, die die Zellwand von grampositiven Bakterien bilden und die regelmäßige Synthese langer Polymere aus diesen verhindern. Dieser durch Vancomycin gehemmte Mechanismus ist ein wesentlicher Bestandteil der Synthese ihrer Zellwände durch grampositive Bakterien.

Dies bedeutet, dass Vancomycin abtötet, wenn die Bakterien keine inhärente oder erworbene Resistenz gegen Vancomycin besitzen

Bakterien

abhängig von diesem Mechanismus. Die überwiegende Mehrheit der grampositiven Bakterien, die Hautinfektionen bis hin zu Endokarditis verursachen, kann damit behandelt werden.

Fast alle Medikamente wirken auf diese Weise.

Das fragliche Medikament, Remdesivir, wirkt ebenfalls so. Remdesivir ist ein Nukleotidanalogon: Im Grunde genommen ist es ein falsches Nukleotid, das einem tatsächlichen Nukleotid ähnlich genug ist, dass es in virale DNA-Stränge eingebaut wird, wo sie als Kettenabbrecher fungieren und verhindern, dass virale DNA-Polymerase den Rest der DNA synthetisiert. Es zeigte eine gewisse antivirale Aktivität gegen Ebola: aber es funktionierte nicht so gut wie andere verfügbare Behandlungen, so dass es als Misserfolg angesehen wurde.

Es wurde jedoch gegen Coronaviren getestet und zeigte eine antivirale Aktivität gegen MERS-Coronavirus.

Es ist nicht garantiert, dass remdesivir gegen das Wuhan-Coronavirus funktioniert: aber es könnte funktionieren. Medikamente wurden entwickelt, um Mechanismen und Prozesse auszunutzen, die in Krankheitserregern existieren können und existieren, die ansonsten drastisch unterschiedliche Krankheiten verursachen können. Die Wirksamkeit von Remdesivir gegen Coronaviren im Allgemeinen ist ausreichend getestet, sodass es wahrscheinlich sehenswert ist, ob es gegen diesen Stamm wirkt.


Antwort 2:

Es ist unrealistisch zu erwarten, dass Pharma Medikamente für ein bestimmtes neu auftretendes Virus entwickelt. Die meisten dieser Viren (Ebola, SARS, Nipah usw.) traten in Ländern der Dritten Welt auf, in denen sich die Menschen vor Ort keine teuren Behandlungen leisten können. Selbst wenn ein Pharmaunternehmen solche Medikamente aus purer Güte entwickelt, wird es schwierig sein, genügend Patienten zu finden, um eine klinische Studie durchzuführen. Da die Ausbrüche nicht zu lange anhalten, ist der Zeitrahmen für den Abschluss der Studien begrenzt (im Gegensatz zu HIV oder Virushepatitis, bei denen Patienten immer verfügbar sind). Zum Beispiel war der Ausbruch während des letzten Ebola-Ausbruchs in Westafrika, obwohl es mehrere experimentelle Impfstoffe und Medikamente gab, fast vorbei, als sie für den Einsatz bereit waren. Sie mussten also auf den nächsten großen Ausbruch (im Kongo) warten, um die Tests abzuschließen.

Außerdem ist GS-5734 nicht unbedingt eine schlechte Wahl für dieses neuartige Virus. Obwohl ursprünglich für Ebola entwickelt, zeigt das Medikament die wirksamste

in vitro

Wirksamkeit bei mehreren Kandidaten für Virostatika. Tatsächlich wurde das Medikament ursprünglich als Breitband-Antivirusmittel gegen viele tödliche Viren wie Lassa, Ebola, Nipah und SARS identifiziert. Obwohl diese Viren sehr unterschiedlich sind, sind ihre Polymerasen funktionell identisch (RNA-Replikation), was es ermöglicht, mehrere Viren mit einem oder wenigen Arzneimitteln zu bekämpfen. Tatsächlich ist Kreuzreaktivität bei Nukleosidanaloga nicht ungewöhnlich. Beispielsweise ist Tenofovir gegen HIV und Hepatitis B hochwirksam, und viele NRTI sind gegen mehrere Retroviren wirksam.

Trotzdem bin ich etwas skeptisch gegenüber der „breiten Reaktivität“ dieses Arzneimittels. Der Grund ist, dass GS-5734 ein ähnliches Prodrug-Design (aka

Protide

) mit Tenofovir und Sofosbuvir. Das Protiddesign ermöglicht die selektive Abgabe an Zielzellen (weiße Blutkörperchen für HIV und Leberzellen für Virushepatitis), wodurch die systemische Exposition begrenzt und die Toxizität verringert wird

. Eine solche "gezielte Abgabe" ist jedoch für ein antivirales Breitbandspektrum möglicherweise nicht wünschenswert, da die Wirtszellen zwischen verschiedenen Viren erheblich variieren. Zum Beispiel ist Ebola ein pantropisches Virus, das dendritische Zellen, Makrophagen, Leberzellen und Endothelzellen infiziert; Das Nipah-Virus repliziert bevorzugt in vaskulären Endothelzellen und Neuronen; Coronaviren OTOH infiziert das Epithel der Atemwege. Ich bin nicht sicher, ob diese Zellen Enzyme exprimieren, die zur Aktivierung des Prodrugs erforderlich sind. In diesem Fall können Arzneimittel, die in ihrer ursprünglichen Form wirksam sind, aufgrund ihrer universellen Präsenz in jedem Zelltyp wünschenswerter sein.


Antwort 3:

Ja, aber in diesem Fall zielt Remdesivir auf virale RNA-abhängige RNA-Polymerase ab und hemmt die virale RNA-Synthese. Es zeigte eine starke In-vitro-Aktivität gegen EBOV-Kikwit, EBOV-Makona, Sudan-Virus, Bundibugyo-Virus und Marburg-Virus und inhibierte auch andere RNA-Viren, einschließlich des Respiratory Syncytial Virus, des Junín-Virus, des Lassa-Virus und des Middle East Respiratory Syndrome Virus (a Coronavirus).

Es ist nicht gerade gescheitert. In der PALM-Studie wurden 3 Medikamente REGN-EB3, mAb114 und Remdesivir gegen ein anderes ZMapp getestet und festgestellt, dass die ersten beiden besser (29% bzw. 34% Mortalität) waren als ZMapp (49% Mortalität) und Remdesivir (53% Mortalität). war ein bisschen schlimmer. Die Todesrate für den Ausbruch insgesamt betrug 67%.

Es wurde vernünftigerweise beschlossen, REGN-EB3 und mAb114 weiter zu testen und die anderen beiden fallen zu lassen.

Ein Problem bei Ebola-Studien besteht darin, dass der Ausbruch beendet sein kann, bevor genügend Daten gesammelt wurden. In jedem Fall würden jedoch nur weitere Studien die Frage beantworten, wie wirksam Remdesivir gegen andere Viren ist. Angesichts des allgemeineren Wirkmechanismus besteht eine vernünftige Chance. Die anderen 3 Ebola-Medikamente in der PALM-Studie sind monoklonale Antikörper, sodass sie nicht gegen andere Viren wirken würden.


Antwort 4:

Kommt darauf an, was das Medikament tut. Da Remdesivir ein antivirales Breitbandmedikament ist, das einen Mechanismus hemmt, der RNA-Viren gemeinsam ist, ist es nicht unverschämt zu glauben, dass es funktionieren könnte. Hier ist eine Referenz für Sie von den National Institutes of Health:

Mechanismus der Hemmung der Ebola-Virus-RNA-abhängigen RNA-Polymerase durch Remdesivir.

Natürlich ist es nicht so einfach, einen von RNA-Viren verwendeten Mechanismus zu hemmen. Sie möchten auch vermeiden, den Menschen zu töten. Erschwert die Suche nach einem solchen Medikament.

Ihr Gedanke an Medikamente, die zur Bekämpfung bestimmter Krankheiten entwickelt wurden, hat eine gewisse Wahrheit für Medikamente, ist jedoch weitaus genauer für Impfstoffe, die von Natur aus sehr spezifische Proteine ​​des Erregers imitieren, um das Immunsystem gegen sie zu aktivieren.


Antwort 5:

Sie haben teilweise Recht und teilweise Unrecht.

Medikamente sollen einen bestimmten Krankheitserreger bekämpfen, nicht eine bestimmte Krankheit, obwohl sie die durch diesen Krankheitserreger verursachte Krankheit bekämpfen.

Vi-Tricks sind besonders schwer zu behandeln und unsere einzige Möglichkeit, sie zu bekämpfen, besteht darin, sie zu bekämpfen

primäres Immunsystem, um den jeweiligen Erreger rechtzeitig zu bekämpfen.

Wir haben kein Antivirusmittel gegen Ebola; was wir haben ist

ein Impfstoff, und der Impfstoff ist spezifisch für Marker auf dem Ebola-Virus,

und Coronaviren sind völlig unterschiedlich